Empfindlich auf SARS-CoV-2?

Eine Blogserie über den aktuellen wissenschaftlichen Stand zum Thema Coronavirus von Prof. Dr. med. emer. Hans Hoppeler.

Mittlerweile habe wir alle eine eigene Empfindlichkeit auf SARS-Cov-2 entwickelt. Manch einer mag sich mit dieser Pandemie schon gar nicht mehr auseinandersetzen. Däumchen drehen, Abwettern und die Hoffnung auf eine baldige Impfung scheinen die Lösung der Stunde.

Dies ist aber nicht die Empfindlichkeit auf SARS-Cov-2, die ich meine. Letztere nennt sich im medizinischen Fachjargon «Suszeptibilität» und meint das individuelle Risiko an diesem Virus zu erkranken. Was mich an SARS-Cov-2 von Anfang an fasziniert hat, ist, dass die Erkrankungs- und Mortalitätsschancen in der Population so extrem ungleich verteilt sind. Wir wissen, dass die Chance an einer SARS-Cov-2 Infektion zu sterben für über 80-jährige rund hundertmal grösser ist als für unter 50-jährige. Es gibt massive Unterschiede zwischen ethnischen Gruppen, welche sich auch durch soziale Umstände und Altersstruktur nicht wegdiskutieren lassen. Last but not least gibt es, zwar selten, auch bei jungen Erwachsenen schwere COVID19 Verläufe und Todesfälle, sogar ohne prädisponierende Erkrankungen. Wie sind diese enormen Unterschiede in medizinischer Suszeptibilität zu verstehen?

Im Moment gibt es keine wissenschaftlich befriedigende Einzelerklärung für das unberechenbare Verhalten der SARS-CoV-2 Viren. Für die COVID19 und Virenfans unter euch werde ich trotzdem im Folgenden einige Überlegungen dazu anstellen, welche Erklärungsansätze für die beobachteten Suszeptibilitätsunterschiede in Frage kommen – und warum aus der Sicht der Evolution Suszeptibilitätsunterschiede nicht nur völlig normal, sondern für unsere Spezies auch enorm wichtig sind. Wem dieser Text bereits zu komplex ist, springt am besten gleich zum Fazit.

Evolution

Unsere Spezies war unter anderem deswegen erfolgreich, weil es immer wieder einige Individuen schafften, trotz widrigster Umstände zu überleben und sich fortzupflanzen. So ist es von Vorteil, dass es in jeder Population Einzelne gibt, welche spezifische Bedrohungen unbeschadet überstehen können. So gibt es zum Beispiel Menschen, die trotz x-fach nachgewiesener Exposition mit dem HI-Virus, keine HIV-Erkrankung durchmachen. Diese Spezialisten weisen eine genetische Mutation auf, eine Deletion (Auslassung) am CCR-5 Gen. Die Deletion führt dazu, dass die Körperzellen den Rezeptor, den das HIV-Virus benützt, um in die Zelle einzudringen, nicht ausbilden. Dem Virus bleibt damit der Zugang zur Zelle verwehrt und es kann nicht zu einer Erkrankung kommen (Koch, Deutsches Ärzteblatt 1996; 93(36): A-2176 / B-1848 / C-1740).

Rezeptor und Spikeprotein

Die SARS-CoV-2 Viren binden an der Körperzelloberfläche an das ACE2 Enzym (angiotensin I converting enzyme 2). Die Bindungsstärke zwischen den Spikes des Virus und dem Rezeptor sind für den Eindringerfolg des Virus und damit die Wahrscheinlichkeit einer Infektion ausschlaggebend. Diese Bindungsstärke wird von der genauen Konfiguration der Bindungsstelle (Polymorphismus) aber auch von der Anzahl der vorhandenen Bindungsstellen (Expressionslevel) abhängig. Dabei besteht zusätzlich eine Interaktion zwischen dem Rezeptor und dem Virus, da ja auch Virusmutationen zu einer Veränderung der Bindung des Virus an den Rezeptor und damit zu einer Veränderung der Infektiosität führen können. Leider kennen wir den genauen Zusammenhang zwischen Rezeptorpolymorphismus, Expressionslevel, Virusmutationen und damit letztlich der Infektiosität der SARS-CoV-2 Viren nicht wirklich genau (Devaux, 2020; doi: 10.1016/j.jmii.2020.04.015). Bekannterweise nehmen gerade die relativ häufigen Veränderungen am Virusgenom aktuell einen starken Einfluss auf den Verlauf der Pandemie.

Genetische Risikofaktoren

Die Immunreaktion gegen ein eindringendes Virus wird von mehreren Reaktionskaskaden getragen, bestehend jeweils aus einer grösseren Anzahl interagierender Proteine. Jedes dieser Proteine ist durch ein Gen kodiert und kommt in verschiedenen Varianten vor, welche in ihrem Zusammenwirken unterschiedliche Funktionalitäten entwickeln. Aus diesem Grund gibt es zwischen Menschen eine grosse Varianz von Immunantworten auf ein bestimmtes Virus. Eine bestimmte Proteinkombination resp. die entsprechende Genkombination mag bestens wirken gegen ein Virus – aber schlechter gegen ein anderes Virus. Das bestimmt letztlich die individuelle Suszeptibilität, welche somit ein Teil einer genetischen Lotterie ist. In diesem Sinne wurde eine Genkombination (Gencluster) auf Chromosom 3 identifiziert, welcher in einen Zusammenhang mit einem schweren respiratorischen Verlauf der COVID-19 Erkrankung bei 3199 Patienten gebracht werden konnte. Dieser Gencluster ist ein gewichtiger Risikofaktor bei einer SARS-CoV-2 Infektion und es wurde gezeigt, dass uns Menschen dieser Gencluster von den Neandertalern vererbt wurde. Der Gencluster ist bei Asiaten häufiger als bei Europäern, ein möglicher Grund für Suszeptibilitätsunterschiede (Zeberg, Nature 2020; doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3). Auch der angeborene Interferon 1 Mangel, den ich im Blog über das Immunsystem angesprochen habe, ist als genetischer Risikofaktor einzustufen.

Umweltfaktoren

Es ist bekannt, dass verschiedene äussere Umstände oder Umweltbedingungen einen grösseren oder kleineren Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen können. In diesem Zusammenhang ist Vitamin D zu erwähnen, welches bei Mangelzuständen einen schlechten Krankheitsverlauf begünstigt. Es wurde deswegen empfohlen Vitamin D in kleinen Dosen (1000-2000 IU) einzunehmen (Bergmann, J Intern Med 2020; doi:10.1111/joim.13158).

Ein weiterer und gewichtiger Grund für grosse Unterschiede in der Suszeptibilität könnten Vorinfektionen mit anderen Coronaviren sein. Coronaviren treten gehäuft als «harmlose Grippeviren» auf und eine Infektion damit könnte zu eine Kreuzimmunität führen. Es scheint, dass vor allem die Aktivierung von T-Zellen für den günstigen Effekt von Coronavorinfektionen verantwortlich ist. (Doshi BMJ 2020;  doi.org/10.1136/bmj.m3563).

Fazit

Aus der Sicht der Evolution ist die beobachtete weite Streuung der Suszeptibilität erwünscht. Sie garantiert, dass es immer Individuen gibt, denen das SARS-CoV-2 Virus nichts anhaben kann. Der Erfolg des Virus hängt letztlich vor allem von seiner Bindung an den ACE2 Rezeptor ab. Hier gibt es seitens des Virus und seitens des Wirts eine ganze Reihe genetisch bedingter Varianten, die darauf Einfluss nehmen. Bei der Schwere der Erkrankung wird ebenfalls eine genetisch bedingte Variabilität beobachtet, wobei für schwere Verläufen ein Gencluster identifiziert wurde, welches wir von den Neandertalern geerbt haben. Bei den Umweltfaktoren werden ein Vitamin D Mangel als ungünstig, Vorinfektionen mit anderen Coronaviren dagegen als günstig angesehen. Leider ist es im Moment völlig ausgeschlossen, jenseits der bekannten prädisponierenden Faktoren wie Alter, Adipositas und Vorerkrankungen, irgendwelche Aussagen zur individuellen Suszeptibilität zu machen. Das SARS-CoV-2 Virus kann deswegen auch junge gesunde Menschen schwer treffen ohne, dass wir den genauen Grund kennen.